马兜铃酸中药洗得白吗?

  ・方舟子・

  1993年比利时医生在英国《柳叶刀》杂志发表论文,报告含马兜铃酸的中药能够导致肾衰竭,之后世界各国研究人员也都报告发现了相似病例,甚至因此有了“中草药肾病”这个病名。中国药监部门、医学界对此矢口否认,认为是外国人不会用中药才会出问题。直到2003年新华社报道国内也有很多人因为服用马兜铃酸中药导致肾衰竭,药监部门才被迫承认这是个问题,取消了三种马兜铃酸中 药的用药标准。二十多年来,对马兜铃酸中药毒性的研究是一大热点,对其致病机理也有了深入的了解。除了肾损伤,还发现马兜铃酸是一种强烈的致癌物,能够导致肾癌和上尿路上皮癌。

  最近新加坡和台湾研究人员在《科学・转化医学》杂志上发表论文,发现马 兜铃酸中药还和亚洲地区肝癌高发有关系(下称新加坡论文)。如果国内药监部门、医学界对公众健康负责任的话,应该为此发出警戒才对。但是他们和24年前一样,首先想到的却是担心中医药产业会因此受到打击,药监部门、中医药管理局紧急找专家让他们出来“辟谣”,中医专家也纷纷出来在媒体上“辟谣”。在“辟谣”文章中,有两篇值得一提。一篇是解放军总医院肾脏病科谢院生、陈香美的文章《马兜铃酸导致肝癌的证据不足,有待进一步研究!》(登在《中国医药论坛报》),其中陈香美是中国工程院院士(下称陈文),一篇是中国中医科学院梁爱华、朱晓新、张伯礼的文章《马兜铃酸导致肝癌证据不足,中药应合理使用》(登在《中国中医药报》),其中张伯礼是中国工程院院士(下称张文)。两篇文章都由院士领衔,够权威了吧?但是这两篇文章的作者可能没去读或读不懂新加坡论文,没明白人家在说什么。

  陈文说,新加坡论文只是“发现接触过马兜铃酸中药的患者肝癌组织中有较高频度的基因突变,推测肝癌的发生可能与马兜铃酸有关”,因此“辟谣”说:“⑴ 基因突变不等于癌;⑵ 含马兜铃酸中药-马兜铃酸-基因突变-肝癌的内在 联系如何不清楚,尚有待进一步研究。”

  如果仅仅是发现接触过马兜铃酸中药的患者肝癌中有较高频度的基因突变,就怪罪给马兜铃酸,当然是很不严谨的,因为还有很多因素可以引起基因突变,有基因突变也不一定就致癌。但是那篇论文并不是像这两个医生设想的那么傻。此前已经知道马兜铃酸引起的突变有很特别的特征,目前没有发现还有别的物质会引起这种突变,所以把它叫做马兜铃酸签名突变。如果发现有这种基因突变,就可以推断是马兜铃酸导致的。在新加坡论文研究的台湾肝癌组织样本中,78%有马兜铃酸签名突变,说明是马兜铃酸导致的。基因突变不一定导致癌变,但是已经知道有一些基因如果发生突变,就会导致肝癌,这些基因叫做肝癌驱动基因。在那些具有马兜铃酸签名突变的肝癌组织中,75%肝癌驱动基因发生了这种突变。所以马兜铃酸与这些突变、这些突变与肝癌的因果关系都是很强的。如果我们再 考虑到此前有动物实验表明马兜铃酸能够导致肝细胞出现癌前损伤,马兜铃酸属 于确定无疑的一类致癌物,把这些新旧证据都放在一起,马兜铃酸能导致肝癌的证据是相当强的。

  张文似乎也知道这个逻辑关系,所以要否定在肝癌组织中发现的突变是马兜铃酸引起的,以比论文作者显得还要专业的口气说:“该研究采用了基因测序方法,对收集到的肝癌样本进行检测,结果发现在所检测的肝癌样本中,台湾和大陆的样本中分别有78%和47%呈现一种特殊的突变类型(A:T >T:A突变)。他们把这种突变类型称为‘马兜铃酸指纹’,也就是说他们认为这种突变类型唯独只有马兜铃酸会造成,其他致癌物是不会有这种突变的。是不是真的这样呢?国外权威专业杂志《癌变》(Carcinogenesis)曾经在1994年发表了一篇论文,研究者发现,氯乙烯可以引起人基因突变,突变类型以A:T → T:A为主,并可引起肝血管瘤乃至于肝癌。这就是说,除了马兜铃酸,其他的致癌物也会造成A:T → T:A 突变,并不是马兜铃酸特有的,怎么能说算是‘马兜铃酸指纹’呢?”

  他们说还有其他物质能够引起A:T >T:A突变,所以不能把发现这种突变归咎于马兜铃酸,貌似有理,但是却没有去看看新加坡论文是怎么说的。人家研究的并不是简单的A:T>T:A突变,而是特定序列模式的A:T >T:A突变,已知只有马兜铃酸能够引起这种特殊的突变,没有发现其他物质(包括张文说的氯乙烯)能引起这种突变,所以才把它叫做马兜铃酸签名突变。

  张文说:“大家有所不知的是,目前国家对所使用的品种是有严格的含量限定的。比如说,规定了细辛中的马兜铃酸含量必须低于十万分之一。药典规定细辛的用量是一天2-3g,所以人服用细辛,一天的马兜铃酸量不会超过30微克,加上煎煮时只有部分会煎出来,可想而知,最后剩在药物里的其实是极其微量的。也可能有人会说,致癌物只要吃一点就会引起基因突变,就会引起癌症。从科学的角度讲,这个观点是片面的。除了特异质反应以外,药物的毒性包括致癌性与剂量和用药时间有关,国际上通常是通过对有毒物质制定限量标准来保证安全性。目前已经确定的致癌因素很多,包括化工物质(如氯乙烯、苯)、药物(如雌激素)、紫外线、X-射线、食物致癌成分(如培根、咸鱼、腌菜中的亚硝胺;水和食品含有的砷)等等。众所周知,过度地晒太阳,阳光中的紫外线会导致皮肤癌,但日常正常情况下晒点太阳不会得皮肤癌。更年期妇女补充适量的雌激素不会引起癌症,但是过量和服用时间太长可引起癌症。我们天天要吃的大米中是含有致癌物砷的,我国大米中砷含量标准是0.2 mg/kg,每天吃符合这个标准的大米则是安全的。”

  致癌物没有安全剂量,这个医学常识我们在讨论普洱茶中致癌物问题时已经一再强调过了,并且引用了世界卫生组织的文件和毒理学教科书为证。一个院士居然否认这个医学常识,把为了管理方便人为制定的检测标准当成安全剂量,真 是匪夷所思。更令人匪夷所思的是张院士居然认为日常正常情况下晒点太阳不会得皮肤癌、更年期妇女补充适量的雌激素不会引起癌症。在这两种情况下当然都有可能引起癌症(只要接触了致癌物就有可能),只不过风险比较低而已(国际医学界对更年期妇女要不要补充雌激素有争议,就是因为其致癌风险)。张院士把低风险当成了无风险,说明他本人其实在癌症生物学方面是个大外行。

  陈文称:“长期大剂量使用任何药物,都可能出现药物毒副作用,这属于不当用药,而并非药物本身的问题。”张文也称:“长期大剂量使用任何药物,都可能出现不良反应或者毒副作用,这属于不合理用药。”实际上,确凿的证据证明,马兜铃酸药物哪怕只是使用过一次,哪怕是极少剂量,也会对肾脏造成不可逆的损伤。而马兜铃酸作为致癌物,是不存在安全剂量的,小剂量也有致癌的风险。所以马兜铃酸的毒性,就是药物本身的问题,而不是属于不当用药、不合理用药。北京崇文门医院有一个著名中医自己都得了马兜铃酸肾病,能说他和普通患者一样不知道怎么合理用药?

  陈文称:“中医药使用的原则是‘辨证论治’……药物性肝损害、肾损害的主要原因是没有按照药物的适应证及四气五味、君臣佐使、剂量、疗程、配伍以 及患者的年龄、原发病、基础器官功能状态等而错误使用。”张文也说:“中药自古以来很重视炮制和配伍,以降低中药的毒性。例如,雄黄采用水飞炮制后可大大降低毒性成分;附子经过炮制后可以把毒性较高的成分转变为毒性低的成分;附子配伍干姜可以降低煎缫褐械亩拘猿煞趾量。另外,对用药部位也有选择,例如细辛用的是地下部分的根和根茎,而不用地上部分,地下部分基本不含马兜铃酸。需要强调的是,中药的使用需要根据病情和体质辨证用药,使用的剂量和时间要严格控制。”

  有的中药会因为炮制减少毒性,不等于所有的中药毒性都能通过炮制去除,因为不同的毒素的稳定性是不一样的。马兜铃酸极其稳定,不会因为炮制就失去毒性。目前也不知道有什么药物同时使用会消除马兜铃酸的毒性,所谓四气五味、君臣佐使是无济于事的。不管用多小剂量、多短的疗程,用什么配伍,也不管患者年龄大小、有什么样的体质、病情如何,马兜铃酸都会对肾脏、肝脏等器官造成不可逆损害,如果按陈文的逻辑,药物性肝损害、肾损害的主要原因是错误使用,那么所有的马兜铃酸药物使用就都是错误使用了,因为不管怎么用都有损害。

  马兜铃酸中药目前用得最多的是细辛,至少有一百多种中成药用到了细辛。大概因为这个原因,张文反复强调细辛中的马兜铃酸含量低,说细辛用的是地下部分的根和根茎,而不用地上部分,地下部分基本不含马兜铃酸。国家食品药品监管总局新闻发言人接受采访时也这么说。以前细辛是全草入药的,2003年马兜铃酸中药问题在国内引起关注后,有研究人员做了检测,发现细辛地上部分马兜铃酸含量高,地下部分马兜铃酸含量低,所以药监部门就把细辛全草入药改成只用地下部分入药。但是根据英国伦敦大学学院药学院研究人员的检测,细辛中马兜铃酸及其衍生物的含量并不低,而且地下部分和地上部分没有区别(Mitch J. et al, Medicinally Used Asarum Species: High-Resolution LC-MS Analysis of Aristolochic Acid Analogs and In vitro Toxicity Screening in HK-2 Cells, Front. Pharmacol., 22 May 2017)。不是说国内研究人员测定结果就不对,但是至少说明细辛的马兜铃酸及其衍生物的含量变化很大,不能让人放心。

  陈文称:“大家需要做的不是拒绝应用中药,更不是诋毁中医中药,而是应该提高中药的品质,按病证合理使用中药或中成药,以减毒增效。”那么请问要怎么提高中药的品质、按病症合理使用,才能避免马兜铃酸药物的损害?诚然,药物的使用是权衡利弊的结果,有毒性的药物不是就不能用,而是要看有没有必要,有时候为了救命不得不使用毒性很大的药物。但是马兜铃酸药物并非救命药,只是用来“清火”、助消化、治感冒之类,且不说是否真有这些疗效很可疑,即使真有疗效,为了“清火”、助消化、治感冒就去冒着肾衰竭、肝癌的风险,完全得不偿失。

  如果是中医为了其饭碗所以要昧着良心为马兜铃酸洗白倒也罢了,但是谢院生、陈香美并不是中医,而是肾脏病科专家,不可能不知道马兜铃酸中药对肾脏能够造成的恐怖后果。中国之所以慢性肾病发病率世界第一,高达百分之十以上,最主要因素就是马兜铃酸中药。据估计中国有一亿人有得马兜铃酸肾病的风险(Grollman A.P., Aristolochic acid nephropathy: Harbinger of a global iatrogenic disease, Environ. Mol. Mutagen. 54, 1C7.)。然而,肾脏病科专家却如此为马兜铃酸中药洗白,难道是担心人们吓得不敢再吃马兜铃酸中药了,他们没了生意?

  也有人发现难以给马兜铃酸中药洗白后,换了洗白方向,改为中医洗白。他们说其实中医早就知道马兜铃酸中药有毒性,不能用。中医也不是到现在才这么给自己洗白的。早在2003年,龙胆泻肝丸导致肾衰竭的问题在国内暴露出来后,中医就已经这么干了。龙胆泻肝丸用到了一味中药,叫木通。木通有两种,以前用的叫川木通,后来改用关木通。川木通和关木通是两种不同科的植物,因为根的形状看上去相似,样子都很“通”,所以就都当成一种药材来用。关木通是马兜铃科的,含有马兜铃酸,川木通是毛茛科的,不含马兜铃酸。马兜铃酸中药的问题暴露出来后,中医就说,你看,古人聪明啊,木通正品用的是不含马兜铃酸的川木通,是现在的人不懂,错用了马兜铃科的关木通,才出事了。古人没有植物分类学概念,不同种甚至不同科的植物看着有点像就当成一种药材乱用,哪有那么聪明。退一步说,就算关木通是错用吧,但是马兜铃科植物还有几十种用来做中药,常用的有细辛、青木香、马兜铃等等,这些药材都是所谓正品,不存在 错用的问题,如果古人那么聪明,知道马兜铃酸中药有问题,怎么一直在用这些药材呢?

  有人说,古人虽然用马兜铃酸中药,但是知道这些中药有毒,所以用得很谨慎。例如细辛这种很常用的中药,有“细辛不过钱”的说法,据说这说明了古人知道细辛这种马兜铃酸中药有毒,才要限制用量。使用中细辛经常过一钱,据说那也是今人无知乱用,才出问题。其实古人说的药物毒性,跟现代医学说的药物毒性,根本不是一回事,很多是属于异想天开。古代的确有人说细辛用粉末入药时不可过一钱,说是如果过一钱,病人就会窒息而死。可见这种吃了马上就会死人的急性毒性,和马兜铃酸导致肾衰竭、癌症这种慢性毒性,不是一回事。而且这种急性毒性是臆想出来的,根本不是真的。细辛粉末的用量经常过一钱,也没见谁因此窒息死亡了。实际上中医的主流认为细辛是无毒的。《神农本草经》把细辛列为无毒的上品药,认为久服不伤人,长期吃对身体不会有任何损伤。《本草纲目》也说细辛无毒。其他马兜铃科中药,例如马兜铃,《本草纲目》也说无毒。可见中医是不知道马兜铃酸中药的毒性的。

  中医判断一种中药有没有毒,毒性是大是小,有的是没有任何根据的胡思乱想,有的是根据经验。经验有时有用,但是局限很大。那些吃了马上就毒性发作的急性毒,是能够通过经验知道的,所以中医知道砒霜会毒死人,巴豆会让人腹泻。但是那些吃了要过很长时间,日积月累毒性才会发作的慢性毒,就不可能通过经验知道了。马兜铃酸中药的毒性就属于慢性毒。等到出现了肾衰竭,得了癌症,是不可能通过经验知道是因为吃了马兜铃酸中药引起的,需要通过系统的流行病学调查和动物毒理实验才能知道,而这两种研究方法都是现代才有的。更何况古人对肾衰竭、肝癌这些疾病都不知道,怎么可能知道会有药物引起这些疾病呢?

  有人认为,即使古代中医不知道马兜铃酸中药毒性,现代中医也知道,甚至要把马兜铃酸中药毒性的发现归功于现代中医。网上有一篇文章说:“实际上,目前从文献上看,较早认真对马兜铃酸进行深入研究的恰恰是中医。在1997年时天津某药企为日本加工一种中药复方制剂,在销售使用后部分患者出现肾损,为此天津中医学院受委托开始分析。院长张伯通先生带博士生马红梅进行专项研究,证实关木通可导致肾损害,其论文获奖。张老先生也在1998年向国家药典委员会建议,在修改药典时加入‘关木通损害肾脏’的内容,该意见被采纳。”

  该文说的张伯通应是我们上面提到的中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯礼,当时是天津中医学院院长。张伯礼的确从1997年开始做过关于马兜铃酸中药损害肾脏的研究,但是比利时医生早在1993年就已经证明了马兜铃酸中药能够导致肾衰竭,得到了国际医学界的认可,随后各国研究人员纷纷开展对马兜铃酸中药毒性的研究。跟国外的相比,张伯礼的研究算是比较晚的,他在论文里也先综述了国外的研究结果。而且张伯礼的研究采用的是现代医学的实验、检测方法,并不是中医的方法,所以是不能算成中医的功劳的。

  但是张伯礼对马兜铃酸的研究有中国特色。他从事研究的起因是,天津有一家代工厂加工的“当归四逆加吴茱萸生姜汤”复方药在日本导致消费者肾损害,日方委托调查原因。“当归四逆加吴茱萸生姜汤”含有关木通,关木通含有马兜铃酸,那么“当归四逆加吴茱萸生姜汤”致肾损害的原因就是关木通,这是很显然的。不过张伯礼可能幻想“当归四逆加吴茱萸生姜汤”通过君臣佐使、复方配 伍能够消除关木通的毒性,所以还要用小白鼠做实验,给小白鼠灌“当归四逆加吴茱萸生姜汤”和关木通。实验结果表明“当归四逆加吴茱萸生姜汤”和关木通有相同的肾毒性,说明“当归四逆加吴茱萸生姜汤”中的关木通的毒性并没有被君臣佐使、复方配伍消除。既然国外的动物实验和流行病学调查已确定马兜铃酸中药有肾毒性,张伯礼自己的动物实验也证实了“当归四逆加吴茱萸生姜汤”和关木通有相同的肾毒性,那么在正常情况下,这个研究可以得出结论了。

  但是张伯礼还不满足。他找了十名22岁至59岁的妇女,以治疗“血虚寒凝型,手足四肢腰胃脘等冷痛及痛经或有呕逆诸症”的名义对她们做人体毒理实验,让她们每天口服“当归四逆加吴茱萸生姜汤颗粒”7~10.5克(含关木通0.7~1克),连续服用39~108天,得出结论说:“关木通的肾毒性可能与超量、长期、不辨证服用有关。”(马红梅、张伯礼《关木通复方肾毒性的临床前瞻性观察》,《中药新药与临床病例》2001年11月)也就是说,他认为只要不超量、短期、辩证服用关木通就没事。张伯礼反对“盲从FDA禁止马兜铃药的做法”,对2000版 药典的建议也只是给关木通词条增加一句“关木通用量过大,可造成急性肾功能衰竭”,并没要求禁用关木通。关木通是几年后因为新华社曝光了龙胆泻肝丸的问题才被禁用的,和张伯礼没有关系。

  在国外已证实马兜铃酸中药导致肾衰竭和癌症、张伯礼自己的动物实验也证实马兜铃酸中药具有肾毒性的情况下,还找人来做人体毒理实验,对人体造成无必要的而且是不可逆转的严重损伤,是非常不人道的。所以张伯礼虽然采用的是现代医学的研究方法,却没有遵循现代医学的研究伦理。然而张伯礼却因此获奖,还评上了中国工程院院士,当上了中国中医科学院院长,现在又出来试图为马兜铃酸中药洗白,唯恐马兜铃酸中药不能继续害人。在这些“中医大师”的心目中,可有对病人起码的尊重和同情?

2017.10.31.

(UC名家首发)

(XYS20171107)

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