我对魏于全的研究方向的一点意见

  作者:司履生

  前一阵子,写了几篇博文,主要集中在论证魏于全弄虚作假的事实方面,也写了一篇“他们为什么要包庇魏于全的博文”。这些文章放到普通网站上,内容又太专业,一般老百姓不感兴趣恐怕没有几个人看。我虽然把这些博文也寄给了中科院和四川大学的领导,但是我的预期是,也很可能和过去所发生过的事情一样,石沉大海,不会引起什么反应。

  昨天又看了一下科学院的网页,看了魏于全的自我介绍,“主要从事肿瘤生物治疗的基础研究、应用开发与临床医疗。研究了利用主动免疫抗肿瘤血管生成为肿瘤疫苗及抗肿瘤血管生成治疗提供了新思路,并将异种同源基因与异种免疫 排斥及自身免疫反应相结合,用于探讨肿瘤免疫基因治疗,可以克服自身抗原的耐受性”。

  读了这个自我介绍,不禁哑然失笑。魏于全的学术成就之一就是“研究了利用主动免疫抗肿瘤血管生成为肿瘤疫苗及抗肿瘤血管生成治疗提供了新思路”,这一句。魏于全用的是完成时,就是说,已经完成了,取得了成果,但是这个成果只是提供了一个新思路,这个新思路是成功的,抑或是失败的,不得而知。这明明是一个鱼目混珠的障眼法手法,让不知就里的一般人看了,肯定的会推想一定是取得了成功。这第二句,就更绝顶的聪明了,“并将异种同源基因与异种免 疫排斥及自身免疫反应相结合,用于探讨肿瘤免疫基因治疗,可以克服自身抗原的耐受性”。这本来只是一个设想,但最后一句,可以克服自身抗原的耐受。又给人一个印象,似乎他的实验已经取得了完全的成功。尤其是那个……相结合,给人一个强烈的印象,这个人不简单,一定是通晓全部免疫学,肿瘤学的大专家,要不然,怎么能把肿瘤免疫,异种免疫排斥,自身免疫相结合呢?这又是魏于全吹牛皮的手法。尤其是这一句的最后几个字,可以克服自身抗原的耐受性。这个自身抗原到底指的是什么,是肿瘤的,还是宿主身体的其它自身的一切组织的自身抗原,魏于全没有明确其所指。这里,他也没有指出克服自身抗原的耐受性的主体。这绝对是一个表述不清的病句。这代表了魏于全的文学水平,还是他的疏忽,就不得而知。尤其是异种免疫排斥,这个提法十分新奇,我猜想应当或可能是笔误。然而,无论如何,像这样的自我介绍,能放在中国科学院院士的网页上,仅此一点,就充分反映出中国科学院的组织和领导工作的水平。起码可以说,不是十分严谨,慎之又慎。须知这个网页可是中国科学院的门面。

  不过,通过阅读魏于全的那两篇论文,和魏于全的大弟子,魏于全作为通讯作者的那篇中华肿瘤杂志论文的第一作者,罗峰后来在四川大学学报发表的用黑色素细胞做瘤苗治疗和预防黑色素瘤的文章,以及后来通过Pubmed检索到的魏于全用异种或异基因疫苗免疫治疗肿瘤的十多篇文章,可以看出,魏于全用异种组 织和细胞做瘤苗,用异种同源基因做瘤苗都是要打破宿主对肿瘤抗原或血管内皮自身抗原的耐受,以求对肿瘤进行免疫预防和免疫治疗。这样,魏于全的整个新思路的依据和出发点就是建立在用异种同源蛋白或其基因做瘤苗打破现在免疫系统对自身抗原的免疫耐受。然而,问题在于,正常血管内皮和肿瘤属于两个绝不 相同的范畴,血管内皮是宿主的正常细胞,宿主对其存在天然的与生俱来的免疫 耐受。而肿瘤是突变了的正常细胞,是非己的,是获得了新的抗原的异己细胞,宿主已经对其存在天然的免疫反应,并不存在免疫耐受。把二者混为一谈是一个绝对的原则性错误。

  为了把这个问题说的更透彻一些,我只好罗嗦几句。

  1. 宿主对肿瘤不存在免疫耐受。所谓免疫耐受是指宿主对抗原的一种无应答状态,在上一世纪60年代以前,免疫耐受曾经被用来解释恶性肿瘤患者无法排除肿瘤的一个学说。但是随着纯种动物的出现,研究手段的进步,尤其是单克隆抗体和细胞克隆培养技术的飞速进步,已经积累了大量事实,无论是动物实验和人体观察,无论是在体实验和体外实验,都广泛证实,宿主细胞突变后,表达突变基因编码的蛋白,这些蛋白是新生的,宿主原来没有的,不是自身抗原,患瘤宿主的免疫系统有能力识别这些抗原,即对肿瘤存在免疫反应。这已经成为肿瘤学和免疫学界的共识。在此基础上,先是Burnet 和 Thomas提出了免疫监视学说,后来Schraiber和Dunn进一步提出了肿瘤免疫编辑学说。免疫监视和肿瘤免疫编辑学说都认为机体的免疫系统有识别和清除体内突变细胞的能力,以维持有机体内环境的稳定,肿瘤免疫编辑学说把肿瘤免疫看成是一个动力学过程,从宿主和肿瘤发生发展到宿主对肿瘤的免疫失败,以至肿瘤逃逸,置宿主于死地的整个过程分为三个时相,即清除,平衡和肿瘤逃逸时相。这三个时相大致反映了肿瘤从发生发展,即原位癌前期,到原位癌,以至进展期和终末期的全过程。不过,我 觉得,肿瘤逃逸时相仍然是宿主免疫和肿瘤相互是一个此消彼长的斗争过程,未必像免疫编辑学说所描述的那样是单向的。1966-1987年文献就累计有504例晚期 癌症病人肿瘤自发性消退的报道。这就是说,宿主免疫系统和肿瘤相互作用中的微妙平衡受许多调节因素控制,是双向的,只是其具体内容我们还茫然无知而已。试想一般认为,体细胞在有丝分裂过程中,发生的自发的突变率大致为0.1~1× 10-6/代,即千万分到百万分之一,在一个有着上百亿体细胞的人体,即使环境中不存在任何致癌因素的作用,每天都会有许多细胞因为有丝分裂中的染色体错误和基因复制错误发生突变,如果不及时清除,就有可能成为肿瘤细胞。假如人 体内不存在免疫监视机制,那会多么可怕?另外,现在对尸检后成年人的乳腺和支气管粘膜显微观察发现相当多的人都有原位癌,但仍然可延年终老,这些都是因为免疫监视的存在。所以根本不存在患瘤宿主对肿瘤的免疫耐受。在肿瘤免疫的研究中,主攻方向应当是宿主排除肿瘤的机制为什么会失败,肿瘤是怎么逃过宿主的免疫监视机制的,我个人的意见是尤其应当集中在从免疫平衡走向肿瘤逃逸的这个阶段肿瘤免疫微环境的变化上面,到底在这个阶段发生了那些具体的变化,出现了那些具体的因素,使得免疫活性细胞的功能受到严重的抑制,包括抑 制T细胞的作用等。(我在上一世纪80年代以后,曾经在这一方面做过相当多的工作,基本上与国际同步,但是因为实验室手段限制,以及为了得到美国中华医学基金会的基金资助,才转向到人乳头瘤病毒研究)

  2,肿瘤血管在肿瘤的发展,尤其是扩散转移中有很重要的作用。所以Falkman提出了用抑制肿瘤血管生长治疗肿瘤的设想,而且用抗血管内皮的单抗治疗肿瘤也取得了初步的成功。肿瘤血管虽然有其特点,但其血管内皮细胞并没有表达非己的抗原成分,即它所表达的抗原全部属于自身抗原,因此宿主对其存在免疫耐受。魏于全院士设想用异种同源蛋白或异基因做瘤苗以打破宿主对其存在免疫耐受。使之抑制和破坏肿瘤血管,从而达到治疗甚至预防肿瘤的全能型疫苗。这当然是一个很好的设想。但是,问题是这个设想的可行性到底如何。应当有认真的实事求是的评估,和科学的严谨的实验探索。魏于全显然没有从理论上对其进行认真的思考。像免疫监视一样,免疫耐受也是免疫系统维持机体内环境稳定的一个极其重要的机制。试想临床上那么多自身免疫性疾病,类风湿性关节炎,红斑性狼疮,干眼病,自身免疫性糖尿病,交感性眼炎……都是因为身体的自身免疫耐受机制被破坏发生的。另外在上一世纪40年代的马杉用肾小球血管丛免疫动物制造的肾小球肾炎模型,提出肾小球肾炎是变态反应性疾病也是一个典型的例子。这些临床的和实验的实例都说明打破免疫耐受机制的可怕的后果。如此,其可行性就是一个很大的问题。

  另外,在魏于全迄今发表的14篇(Pabmed 检索)论文中,有9篇是关于用同源蛋白和异基因瘤苗抑制肿瘤血管生长的动物实验。所涉及的基因和蛋白有7种,所涉及的同源蛋白和基因的动物有人,鸡,鹌鹑,爪蛙,基本上都是打一枪换一个地方的研究,没有把一个同源蛋白和基因能深入到两篇文章以上的研究。所有的论文的结论也完全是一个模式,即我们的研究结果为异种蛋白或异基因瘤苗治疗和预防肿瘤提供了新思路。这个即使是可靠的,只是提供一个新思路有什么作用?不深入研究,怎么可能用于临床,发挥作用。尤其是,没有一篇文章能提出具有说服力的证据,他的瘤苗真真正正打破了宿主对内皮细胞的自身耐受。这个应当是容易进行的。即证明受异种瘤苗免疫后的动物体内确实存在对自身内皮的免疫效应细胞。再者,在这些文章中,他所有的经过瘤苗处理的动物,肿瘤内血管数量都明显减少,但是没有一例发生过他认为的因为免疫耐受被打破后发生的自身免疫病的表现。如果真是自身免疫被打破了,动物体内必然会出现免疫复合物的沉积,其表现必然是沉积部位的炎症,但他的实验中,连一例这样的结果都没有,这不能不让人怀疑其结果的真实性。还应当指出的是魏于全的这些文章都是发表在档次很低的杂志上,和院士的身份,和国家的投入极不相称。

  3.魏于全的表现说明他不是一个严肃的科研工作者,他的最大的能力是夸夸其谈。他没有严格分析肿瘤免疫和抗肿瘤血管的区别。他没有注意到视网膜没有黑色素细胞的事实,把视网膜中的色素上皮细胞和虹膜睫状体中的黑色素细胞混为一谈,视网膜色素上皮细胞根本不会发生黑色素瘤,与黑色素细胞是两种不同的细胞。还有,就是在中华肿瘤杂志这篇文章发表以后,我给杂志社写了那个评论之后,他打电话要与我私了时,我告诉他,他用的小鼠黑色素瘤细胞株怎么接种后肿瘤长的那么慢,他承认自己的细胞株有问题,像这样,既然知道细胞株有问题,那么整个论文不管主观意识如何,这个论文就是不合格的,应当主动撤回,但是,他不但不这样做,反倒以后发表的,还多次自引这篇文章。这说明他的科研态度极不严肃。又如,他2008年发表过一篇关于用异种甲胎蛋白做瘤苗打破患瘤宿主对甲胎蛋白免疫耐受的实验文章,但事实上,1999年就已经有文章报道,肝癌病人体内存在抗甲胎蛋白的抗体(这篇文章和容易检索到)。这说明肝癌病人对甲胎蛋白不存在免疫耐受,更不需要他用实验证实。

  总之,魏于全的课题立论不足,无可行性,他也绝对不是一个严肃的科研工作者,我觉得国家自然基金委和其它相关机构在分配科研经费时,应当考虑这个事实。

(XYS20160321)

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