科学是中药研究的必由之路

  作者:饶毅

  《知识分子》编者按
  北京时间12月7日晚,2015年诺贝尔生理学或医学奖得主、中国科学家屠呦呦在瑞典卡罗林斯卡医学院用中文发表演讲,主题为“青蒿素――中医药献给世界的礼物”。

  对于在中国已有两千多年沿用历史的中药青蒿中发掘出青蒿素,屠呦呦于昨晚的演讲中用“相当艰辛”四个字来描述那段难忘的科研历程。的确,即便在中国几乎人人都知晓屠呦呦和青蒿素的今天,依然鲜有人了解这份荣耀背后科学家的艰辛和付出。

  《知识分子》回顾中国从中药得到抗疟分子的历程,编著新书《辛酸与荣耀――中国科学的诺奖之路》(链接:http://www.zan-shang.com/projects/56654686e4b0d9510951d0a8,点击文末“阅读原文”直达页面),以真实的史料介绍1940年代的张昌绍和1970年代屠呦呦等科学家的科学研究,为世人还原出中国科学在诺奖光环下的一段悲欢往事。这本书,是值得铭记的中国科学诺奖圆梦之年――2015即将过去之时,《知识分子》想要留给广大读者的最佳纪念和礼物。欢迎大家参与众筹。

  今天我们发表《知识分子》主编、北京大学教授饶毅12月4日的最新演讲――《科学是中药研究的必由之路》,以期引发中药现代化之路的更多思考。

  饶毅:科学是中药研究的必由之路

  今天,中药的研究,只有科学的道路、还是有不同于科学的道路?这是一个问题。与此相关,今天对于中药的标准,只能是科学的标准、还是有不同于科学的标准?也成为了一个问题。
    如果审视科学,回顾历史,可以看到:中药的研究只能是科学的研究,中药的标准也必须是科学的标准。

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  现代医药来源于多个地区
  现代科学传承多个文明

  我们的中药传统历史悠久,但是世界上很多文化、很多人群、很多国家和地区都曾在不同程度上出现医药相关的发现或发明。受古希腊科学传统影响的西方诞生了现代医学和现代药学,在中国有时被误称为西医、西药。所谓“西药”吸收了人类文明发生过程中很多地区的成就,不仅是欧洲。

  在抗疟疾的药物方面,早就全球风靡的奎宁,并非起源西方,而是起源于秘鲁的土著。他们知道金鸡纳树的树皮可以治疗疟疾,用糖水泡树皮可以减少树皮的苦味。17世纪的传教士将金鸡纳治疗疟疾的方法引入欧洲。在国王查尔斯二世用后,英国更为流行使用。

  1820年,法国科学家从金鸡纳树提取出单体的化学分子奎宁,它是金鸡纳树皮抗疟的分子。奎宁可以化学合成,也可以从金鸡纳树皮中提取,曾经很长时间提取比合成在经济上更合算。以后科学还合成了氯喹,避免奎宁的一些副作用。

  但是,并没有人把奎宁称为秘鲁药、或者美洲印第安土著药。事实上,这只是一个例子,还有很多其他例子如牛痘免疫等等,说明现代医药是兼容并包的,在科学精神指导下,以科学的方法,按科学的标准,吸纳全世界所有民族和地区的经验,从植物、动物、矿物等等来源中得到治疗有效的药物。

  有更多的事实证明现代的科学也吸收全世界的成就,不是西方科学,而是世界科学。中国的科学传统虽然相当薄弱,但也对世界也有所贡献。中国也积极吸收世界的科学,没人要独创中数、中物、中化、中生以区别于世界的数学、物理、化学、生物。

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  历史回眸:中药抗疟的现代化研究之路

  中药的现代科学研究,19世纪的日本就有贡献。在内忧外患的艰苦环境中,中国人也前赴后继用现代科学研究中药,像今天大家熟知的诺贝尔奖得主屠呦呦先生,而中药现代化的历史迄今已逾百年。

  1923年至1925年,陈克恢在美国获得生理学博士后曾回国两年,在北平的协和医学院药理系工作,他在那里的研究分别于1924年和1926年发表了两篇英文论文,发现麻黄素的药理和临床应用。他从舅舅那里知道中药麻黄的重要性,麻黄的化学成分麻黄素由日本人用化学方法提纯,而他发现药理和临床作用时只是一个刚刚获美国哲学博士的年轻科学工作者,其后麻黄素在全世界得到应用。

  麻黄素和它的衍生物很可能是全世界销量最大的从中药取得的单体化学药物,其中就有一个年轻人在中国普遍缺乏科学的时期在北平做的工作。陈克恢在中国工作两年后,回到美国再攻读了医学博士学位,曾任礼来药厂研发部主任、美国药理和实验治疗学会主席、国际药理联合会名誉主席,成为百年来在全世界取得最高学术地位的华人药理学工作者。

  在抗疟药方面,我国药理学家张昌绍教授是从中药提取化学抗疟分子的先驱。毕业于上海医学院的张昌绍,留学英国伦敦获药理学的博士学位,后在美国工作过。1940年代初,张昌绍离开环境优裕的美国,回到战争中的祖国,在重庆的中央卫生研究院和上海医学院任职。他放弃自己的神经药理研究,转而研究中国当时需要的抗疟药。因为在战争期间,大批中国军人、中国平民进入疟疾高发区,外国军队也在疟疾高发区作战,都迫切需要抗疟药。

  荷兰殖民者在印度尼西亚的爪哇岛大量种植金鸡纳树,到1930年代占世界总量的97%。日本占领爪哇岛后,金鸡纳树的产地被日本控制,盟军在需要抗疟药的情况下却丧失了抗疟药原料来源,所以盟军在当时非常希望发现新的不依赖于金鸡纳树的抗疟药,美国、英国、中国都在研究新的抗疟药,只是开始没人相信中国会有重要发现。

  美国不仅科学水平比中国高很多,而且本土没有发生战争,而中国当时很多科学家生活都有困难,包括西南联大的一些教授的太太都在外面摆地摊,补贴先生教书的收入。有一些科学家没有玻璃试管,而是用竹子做试管,在这样的情况下要发现抗疟药可能近乎天方夜谭。

  中国和外国(如越南、印度)都流传过植物常山可能治疗疟疾的说法,常山也出现于抗疟中药复方中。在其他科研工作者也有一些研究的情况下,张昌绍带领他的学生周廷冲和技术员等做出了一系列贡献,并与化学家赵承嘏和高怡生等合作,成功地从常山获得单体化学分子常山碱和常山新碱,并证明其抗疟作用。他们从1943年至1948年发表了一系列原创性论文,有很大的潜在的应用意义。

  陈克恢关注到中国的药物研究,让美国空军从中国运常山到美国,供美国药厂和大学进行研究,其中加州理工学院的两位化学家也分离到了常山碱,但晚于张昌绍、赵承嘏。虽然当时中美在抗疟药物研究总体上是合作,但实际也出现了竞赛,而且以张昌绍为代表的中国科学家居然领先。

  常山碱没有得到应用的原因非常简单,因为它有非常强的催吐副作用,这是一个很奇葩的副作用,常山是作用于疟原虫才治疗疟疾,而导致呕吐是作用于人,所以常山碱同时作用于疟原虫和人是很有趣的一个科学现象。后人希望把抗疟作用和呕吐副作用分开,可惜迄今没有成功。但是从中药得到单体抗疟分子的过程,张昌绍等人为包括屠呦呦的后辈中国科学家提供的典范。

  张昌绍长期主持上海第一医学院药理系,一直到1967年在文革中含冤去世。但是张昌绍以及与他相类似的一批留学西方的科学家不仅身体力行、也培养了一批后来的科学家。屠呦呦在北京大学医学院药学系的老师之一楼之岑,也在留学西方后回中国用现代科学研究中药。
    在1960年代中期,中国再次出现需要抗疟药。当时中国与越南并肩抗击美国军队,无论是美军,还是越南和中国军队,在越南战场上战斗力下降最大的因素不是直接打死、打伤,而是疟疾,所以双方都希望找到新的抗疟药。

  屠呦呦和她的同事们在前人的基础上做了一系列工作,确定了青蒿的抗疟作用,并分离纯化获得单体化学分子青蒿素,证明单体分子的抗疟作用。在这一系列工作中,屠呦呦毫无疑问最具代表性,她当之无愧地获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。发现青蒿素有抗疟作用以后,还有其他的化学家、生物物理学家,包括上海有机所、上海药物所、中国科学院生物物理研究人员参与过不同工作,也都是用现代科学推进青蒿素相关药物的研究和发展。
    1970年代的中国还有一个从中药获得的重要科学发现,是哈尔滨医科大学第一附属医院中医科张亭栋先生做出的。在1970年代初期,黑龙江省有位乡村医生用砒霜、蟾酥和汞作为复方治疗各种各样的病人,包括感染的病人,也包括癌症的病人,其中有些人好像是有治疗效果。

  哈尔滨医科大学第一附属医院药剂科的韩太云药师做了一个制剂,叫癌灵1号,含砒霜、蟾酥和汞,居然有癌症病人给治好了。但接下来癌症药物被滥用于治疗各种各样的癌症患者。砒霜有毒,如何用作药物是一个很难的问题,西方和中国都有人用过,可是这些人不能真正叫发现者,因为他们没有确定砒霜到底是用于什么病,一不小心可能毒死人而不是治病,只有“以毒攻毒”这个哲学原理是远远不够的。

  张亭栋是在其他人的基础上做了一系列工作,从1973至1979年确定砒霜单体化学分子三氧化二砷能够治疗急性早幼粒白血病(APL),1990年代以后在全国推广速度加快,而后在世界上推广,挽救了白血病人的生命。正如张昌绍是常山碱最有代表性的发现者、屠呦呦是青蒿素最有代表性的发现者一样,张亭栋无疑是确定砒霜治癌最重要的代表人物。

  百年来,我国建立了现代科学研究中药的途径,用现代化学从中药得到分子,用现代药理学研究这些分子的作用,在实践中获得成功,建立了中药科学研究的传统,证明现代科学研究中药的有效性。

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  可能存在不符合科学的中药吗?

  天才如爱因斯坦可以颠覆牛顿力学,但他并未推翻物理学,而是发展,也证明了科学精神、科学标准、科学原则都能够经受考验,包括某些学科、理论被颠覆的考验。

  中药如果超出科学,那需要我国已经出现了很多远远超过爱因斯坦的人,否则恐怕是异想天开。

  中药有复方、个体化的说法,既有道理,也有问题。现代科学,包括现代医学和药学,都完全可以包容复方、整体、个体等,而且实际也有扎实的工作。

  现代医药学(所谓“西医“、“西药”)并不排除用复方,抗癌药带来癌细胞下降的时候,同时也用提高白细胞的药,减少抗癌药物的副作用。这是很多科学家、很多药厂做了很多动物和人体试验后证明的。但迄今为止一般仅两个药、或少数几个药需要联合应用。

  而中药复方经常是很多味药组成,是否需要这么多、是否一定需要复方?常 山、青蒿都见于古书的抗疟复方中,但严格的现代科学研究证明它们都单独起作用,复方的其他味中药对于治疗不是必需的。

  可能有少数中药复方确实是对的,但绝大多数复方缺乏足够证据。可以从统计推算:中医的复方常常是十几、二十味药,每一味药里面含成千上万个化学分子;谁有足够资料证明某个23味药的复方里面一定不能减掉3味、而必需20味,有没有可能甚至减掉20味、只要3味?

  确定一定要23味药的复方,需要多少病人作为样本。而一个复方需要很多人验证,中药书里面的复方数量很多,如果以此计算用多少人做样本,恐怕全世界有史以来没有出生过足够多可以作样本的人数。何况,人不是一般实验动物,也比较困难进行大规模的严格研究,特别在科学缺乏的中国古代。

  所以,不宜简单地说中国的药物都是上千年实践检验的结果,有很多检验不够严格、不足以证明其作用。以青蒿为例,有的古书抗疟药方里面根本没有,而有的古书即使有,也常常不能明确方子,或者写错了制作方法,比如用加热的方法,就会导致青蒿素失去活性,根本不可能治疗疟疾。

  中药现代科学研究并非只能分离纯化单体化学分子,如果是多个化学分子起作用,也可以通过现代科学发现多个分子,证明它们在治疗上相辅相成、或者可以控制副作用。这在化学、生物化学、药理学都可以做到,虽然工作量大一些。

  所谓中医个体化治疗问题更多。现代医学也希望个体化治疗,而且确实做到了针对少数疾病的患者,可以因为其基因不同而用不同的药物,这是现代遗传学和基因组学对医药的重大贡献,开启了个体化医学或精准医学的道路。

  但现代医药学的个体化治疗不会因为医生不同而用不同方法,大多数医生都是用同样的标准诊断和治疗病人,当然有些医生水平特别好、有些特别差,但大多数医生的标准是一样的,不会单独为自己设立标准。中医中药中,出现的一个很大问题是,常常对于同一个疾病、同一个病人,用的中药却不一样,恐怕不是个体化,而是诊断、治疗标准的问题。

  有些公司试图推动药监局针对中药建立所谓不同与“西药”的标准。需要明确说明什么不同,如不慎重,可能出问题。无论什么药物,一定需要遵循有疗效和安全性两个基本标准,不能脱离疗效和安全性设置其他标准。

  科学工作者宜认认真真、扎扎实实用现代科学研究中药,推出对中国和世界有用的药。

  科学是中药研究的必由之路。
  (本文着重讨论中药,而中医的结论也有可能相似。)

(XYS20151211)

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