诺贝尔生理学或医学奖的颁奖杂谈之三[注1]

  –治疗疟疾的药物以及青蒿素在抗疟药中的地位和优缺点

  作者:祖述宪

  1先要说一点有关疟疾的故事

  疟疾是一个最为古老而广泛的传染病,在半个多世纪以前,在世界上广泛流行,危害甚烈。就是在二三十年前我国的南方农村,打摆子、发疟疾也还是常见病,妇孺皆知,或有亲历。

  疟疾是第一个有特效治疗的传染病。特效治疗是指针对感染性疾病病原的特异性治疗,像抗生素类都是针对病原菌的特效药物。疟疾的第一个特效药是金鸡纳树皮及其化学成分――奎宁,所以金鸡纳树别名为奎宁树。在中国,奎宁的老旧商品名称为金鸡纳霜丸,“霜”可能是指生物碱结晶的样子。金鸡纳树原是中南美洲国家秘鲁的一种特产,17世纪就有用它的树皮治疗疟疾的记载,并传入欧洲。1693年(康熙三十二年)的夏天,法国的两位传教士――白晋(J. Bouvet) 和张诚(J. F. Gerbillon),奉法国国王路易十四之命来华,适逢康熙皇帝患疟,药石罔效。两位传教士向皇帝献上他们随身携带的金鸡纳粉,结果是药到病除;龙颜大喜,赏赐皇城西安门内地产建房,作为传教士的住所。这说明尽管青蒿在《肘后方》中已有记载,但并非常用,或者说,《肘后方》说的“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”,用了不灵。否则太医们就不会在皇上面前束手无策,让洋人去冒险,自己也丢脸。

  1820年,法国的两位化学家皮埃尔・佩尔蒂埃和约瑟夫・比埃奈默・卡旺图(一位继承父业的药剂师),从金鸡纳树皮中提取到生物碱――奎宁,从此奎宁治疗疟疾一统天下两百多年,至今美国疾控中心(CDC)仍列为主要抗疟药之一。法国化学家的发现绝非偶然,而是科学发展的自然结果。在发现奎宁前后的5年中,佩尔蒂埃和卡旺图还从另外一些植物中发现了叶绿素、吐根碱、番木鳖碱、马钱子碱和咖啡因等,其重大意义至今犹存。

  疟疾是一门大学问,研究深入,巨细无遗,分门别类,卷帙浩繁,称之为疟疾学。疟原虫和按蚊传播的发现者以及首个杀虫剂DDT(灭蚊是其重要作用之一)发现者都是诺奖桂冠的得主。此外,连应用疟原虫给病人注射产生发热,以治疗全身麻痹症(晚期神经梅毒)的发明人,也得了诺奖。

  引起人类疟疾的疟原虫主要有三种:恶性疟、间日疟和三日疟原虫,分别引起相应的疟疾。其中恶性疟的病情比较严重并且复杂,可引起死亡。恶性疟原虫易产生耐药性,更增加了治疗的困难。由于恶性疟原虫发育的温度要求较高,治愈后不会复发,所以恶性疟只能在热带地区流行不断。间日疟分布最广,也最常见,隔天发作一次:寒颤,发热,出汗,退热;可以不药而愈,但常有复发。三日疟隔两天发作一次,其余特点与间日疟相同。

  按蚊是蚊子中的一个大家族,疟疾传播的罪魁祸首。按蚊孳生只需要适合的水体和气候,它们的乐土便是疟疾的故乡。往昔世界上温带及其以南的广袤乡间野外,常有它们的领地。如今城市林立,环境改善,生活方式变化,令它们的地盘大大缩小,贫穷落后的热带地区才成为它们的最后堡垒。现在疟疾的地方性疫区,主要包括撒哈拉沙漠以南的非洲、东南亚和南亚次大陆,以及赤道两侧的拉美国家地区。虽说世界上仍有5亿人口受疟疾的威胁,实际上90%的病人发生在非洲。

  人感染疟疾可以产生免疫力。在地方性疫区,成人通过反复感染获得一定程度的免疫力,一般感染可相安无事,或不发作,而重症和死亡病人多为无免疫力的人,儿童首当其冲。抗战期间,城里人逃难到云贵川大后方,那里是瘴疠之地,在他们当中发生疟疾爆发,形同干柴烈火,就是这个道理。五十年代前期,内战结束,南征部队还归乡里,将流行区的疟原虫带到北方甚至东北,造成当地疟疾的局部爆发,也是这个道理。

  战乱是导致疟疾爆发的重要因素之一。二战期间美军在远东地区与日军作战之初,疟疾造成的伤亡远超过敌人的炮火,严重影响了战斗力。因此,一战和二战都推动了疟疾的研究和抗疟药的发展,催生了麦帕克林(阿的平)和氯喹等一系列新药的发明,以及奎宁的化学合成。1940年有机氯杀虫剂DDT问世,如大旱之甘霖,对预防疟疾和其他昆虫媒介传染病做出了巨大贡献。[注2]因此,DDT与青霉素和原子弹一起被誉为二战时期的三大发明;瑞士化学家保罗・穆勒因此获1948年生理学医学奖,也是拜疟疾猖獗之赐。

  抗战期间,由于抗疟药来源短缺,我国的一些著名医药学精英在简陋的条件下也进行了大量的研究,希望从中药中发现有效的抗疟药。(所以,这一时期“废医存药”的说法也多。)研究最多、最有希望的唯有常山和鸦胆子。[注3]可惜人手短缺,时运不济,加上抗战胜利,价廉物美的抗疟药奎宁、阿的平和氯喹较为易得,研究未再有重大发展,只留下宝贵的经验。这也可能是523项目从中药下手的参照之一。

  在越战期间,由于当地的耐氯喹恶性疟流行,后果严重,参战双方都进行了新抗疟药的开发;我国发现了青蒿素,美国则发现了甲氟喹。如今二者已经联手,相互取长补短,打成一“片”,共同对付耐药氯喹的疟原虫。国外市场上的复方青蒿酯甲氟喹片(Artequin 或ASMQ)便是相互竞争的结晶。

  2治疗疟疾的药物与青蒿素在其中的地位

  疟原虫的发育繁殖环节(专业上称生活史)复杂,分为人体和按蚊两个阶段。在人体主要是寄生在红细胞内发育,进行无性繁殖,成熟后红细胞破裂,造成疟疾发作;一部分又侵入新的红细胞,再启动相同的发育环节。另一部分则进入肝细胞潜伏,等待时机再侵入红细胞,是谓复发。现在治疗和预防疟疾的有效药物至少十余种,可惜都只对其中一个或一两个疟原虫的发育环节有效,没有一种对各个发育环节的原虫都具有杀灭作用的药物。因此,抗疟药的使用是根据需要选择针对不同环节的抗疟药,所以一般都是联合使用,相互补充,相互促进,或可延缓耐药性产生。

  抗疟药有三类,第一类是杀灭红细胞内期疟原虫的药物,用来预防和阻止疟疾临床发作。第二、三类药物分别是作用于红细胞外期肝细胞内的疟原虫,预防复发,以及杀灭疟原虫配子体,阻止在蚊体内进行有性繁殖,预防疟疾传播的,都有有效的药物――乙胺嘧啶和伯氨喹,二者联合用于预防间日疟复发。文革期间有两三年,我在春季去邻近的农村巡回医疗一两个月,其中一项工作是指导乡村的医生查出前一年的疟疾患者,把这两种药物“送药到手,见服到口”,以预防复发。

  由于青蒿素属于第一类的药物,这里只把它与其同类加以比较,看看它与其前辈和同辈相比有什么优点和缺点。

  奎宁历史悠久,曾经通吃所有的疟疾,救人无数。40年代中期奎宁的化学全合成的成功,是药物化学史上的大事。但是从植物提取比合成的成本为低,至今奎宁仍是天然产品。正是因为奎宁长期在世界上各个角落被普遍使用,人人可得,所以有些原虫对它产生了耐药性,但至今仍然有其用途。要是诺贝尔早几十年来到这个世界,发现奎宁的法国人佩尔蒂埃和卡旺图必定是第一批获奖者。

  氯喹是根据奎宁的化学结构加以改良合成的化合物,控制疟疾发作疗效好,见效快,久经考验。自40年代以来,它一直是抗疟药的主角。由于临床应用广泛,导致恶性疟耐药株的出现,效果下降。可是,氯喹仍然是应用最广的抗疟药,它不仅是间日疟的首选药物,而且也是非耐药的恶性疟疫区病人的首选,甚至是撒哈拉沙漠以南非洲大多数国家治疗疟疾的第一线药物,或与其他抗疟药联用。因为氯喹是抗疟药中最为价廉、有效而且安全的。

  比氯喹早些年问世的还有一个麦帕克林(阿的平)。二战期间,它对在远东战场上美军的健康发挥了巨大作用。在氯喹进入中国以前,也曾广泛用它来治疗疟疾,年长的老医生都可能还记得这种称为阿的平的黄色药片。它控制疟疾发作效果很好,缺点是不仅尿呈桔黄色,而且皮肤黄染,像是黄疸。后来被淘汰了,但它还有别的治疗用途。

  青蒿素是我国药学家屠呦呦发现的新抗疟药,因此分享了2015年生理学医学奖。青蒿素作用于红细胞内的疟原虫,对间日疟和恶性疟的临床治疗具有效果好,见效快的特点,更为重要的是对氯喹耐药性的恶性疟原虫,除东南亚大湄公河流域地区以外,现在仍有良效。

  但是,青蒿素也有不少缺点,如生物利用度低,半衰期短(必须每日多次用药才能维持),作用不持久以致原虫血症复发率很高,也不能用于预防,而且恶性疟原虫对它的耐药性早已显现。为了保住对恶性疟原虫耐药株有效的杀手锏,临床上不准单用青蒿素及其衍生物,必须联用。世卫组织迫使生产厂家不生产单独的青蒿素或其衍生物的制剂,而是生产复方片剂,在世界范围内推行以青蒿素为主的联合疗法(ACT),包括:复方甲蒿酯甲氟喹片 (Artequin 或 ASMQ) 、复 方蒿甲醚苯芴醇片(Coartem Riamet)、复方青蒿酯阿莫地喹片 (Coarsucam 或ASAQ)、复方青蒿酯磺胺多辛/乙胺嘧啶片(Ariplus 或 Amalar plus)、复方二氢青蒿素哌喹(Duo-Cotecxin或Artekin) 复方青蒿素哌喹/伯氨喹片(FEMSE)、复方 咯萘啶青蒿酯片(Pyramax)。罗列这些与我们关系不大的药片名称,目的是说明世卫组织为了保住不让疟原虫产生耐药性的良苦用心,指导药厂生产这些复方抗疟药片,同时要求不准用于不能遵守医嘱和不按照要求用药的病人。

  美国研究发现的新抗疟药甲氟喹及其系列产品苯芴醇,对间日疟和恶性疟以及耐氯喹的恶性疟原虫也都有效,而且半衰期长,杀虫力强、作用持久,优于青蒿素,但缺点是作用较慢,不能及时控制临床发作,这一点不及青蒿素。因此,这两种药与青蒿素结合的复方(Artequin / Coartem Riamet)可以取长补短,更为有效。开始由青蒿素将大部分的疟原虫杀灭,接着让缓慢作用的甲氟喹清除全部残余。由于两药对疟原虫的药理作用不同,二者联合尚可延缓耐性的产生。但是,青蒿素和甲氟喹的共同弱项是价格昂贵,每片大约3英镑,约合人民币30多元。这对于需要这种药物的热带地区的国家和病人都是难以负担的。

  一个理想的抗疟药应该是怎样的呢?我想,首先是对人类的四种疟原虫都有效,其次是,最好对疟原虫的三个发育环节都有杀灭作用,或者求其次对其中两个环节有效(现有的抗疟药中就有),再不行就对红细胞内的原虫具有强大的杀灭作用,对临床各型疟疾都有效;恶性疟原虫不产生或不易产生耐药性,最好其中有一个针对耐药基因的化学基团;能多种途径给药,口服吸收快,作用迅速,半衰期长,维持有效血浓度时间较长;生物利用度高,有效剂量较小,服用简便,单次有效;最重要的当然有毒副作用小。这样的抗疟药得奖是实至名归的,即使有些小疵。

  最后一个条件,但并非不重要的是,价格合适,不说便宜。因为现在亟需新抗疟药的几乎都是欠发达的贫困人口,贵了用不起;太便宜了,开发药厂没有动力。像青蒿素这样的,世卫组织特别欢迎,中国的举国体制耗费了大量的人力物力,成果无偿地交由世卫组织做进一步的临床和现场试验,最后由药厂生产。前面的巨大研究费用全都免了,但现在青蒿素的价格仍然不算低。

  青蒿素是一个重要的发现,是当前亟需的抗疟药,对于耐氯喹恶性疟的热带地区的居民无疑是一大福音。然而,它有不少较大的缺点,算不上是理想的药物,其药理学品质与其他的抗疟药或其他抗寄生虫药物相比,并无优越性。例如:产生耐药性以前的氯喹和奎宁,(从临床用于治疗的广泛程度来说,氯喹至今仍然是应用最广的,青蒿素无法相比。)治疗血吸虫病的吡喹酮,在我国基本消灭丝虫病中起重要作用的乙胺嗪 (海群生)、在消灭黑热病中不可或缺的治疗药物――葡萄糖酸锑钠和其他一些新型的治疗寄生虫病的药物。

  青蒿素临床应用迄今15年,据世卫组织报告,自2006年已经发现柬埔寨的恶性疟耐药株开始,如今已波及老挝、缅甸、泰国和越南等东南亚等国,换句话说,青蒿素只用了5年就出现耐药了。中国的青蒿素和美国的甲氟喹的研究动力正是由于当年那里的恶性疟产生耐药性,如今那里的青蒿素又已经耐药了。尽管世卫组织采取种种措施,极力呵护,但可能只起延缓作用,最后或许也难逃恶性疟耐药的命运。

  青蒿素获得诺奖,不仅获奖者屠呦呦高兴,我们全国人民都高兴,扬眉吐气;还有世卫组织的热带病研究部门(TDR)的专家们以及欧美诸国的寄生虫病研究人员(至少部分人)可能也高兴,而且备受鼓舞。其实,他们就是2015年诺贝尔生理学或医学奖的提名人或背后的推手。或许有人问,你说这话有根据吗?我认为有。材料已写,待仔细修改后发表。

  [注1] 本文写作有关的资料主要是早年阅读的积累,实际数据或事实细节写作时做了核实,主要参考是英文维基百科以及WHO和美国CDC等英文网站及其引用的论文。我自己对疟疾没有研究,但年轻时下过功夫,认真阅读过疟疾专著和论文,在乡间做过一般的临床治疗工作。本系列的文字内容和观点未必正确,欢迎批评。
  [注2] DDT,也称滴滴涕,化学名为二氯二苯三氯乙烷。由于人接触环境中的DDT可在体内长期存在,对人的健康可能有远期的不利影响,加上DDT的广泛应用对生态产生很大影响,现今对它颇有批评。
  [注3] 张昌绍等:Nature 161:400,1948;张昌绍:《现代的中药研究》(上海)科技出版社,1956。张昌绍教授是著名药理学家,常山的主要研究者之一。我在大学读书时,他曾为我们讲授药理学的抗癌药部分,讲课深入浅出、简明扼要,印象极为深刻。他温文尔雅,绅士风度,我作为普通学生未曾与他有很多接触,只是在一次课间向他问了一个近乎幼稚的问题,他认真给我回答,至今记忆犹新。他是我青年时代的偶像之一。他曾说过:中药主要是植物来源的,17世纪的欧洲药典上也大都是植物药。在文革期间,他因不堪无故的凌辱,宁死不折。

(XYS20151113)

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