从屠呦呦联想到人工器官先驱Kolff

  作者:清衣江

  屠呦呦女士获诺贝尔生理学医学奖, 使我想起肾脏学界以及整个医学界的泰斗, Dr. Willem Johan Kolff 。

  Dr. Willem Johan Kolff (February 14, 1911 C February 11, 2009) 被 称之为人工器官之父。是人工肾脏、人工心脏、人工肺脏的发明者。

  Kolff 出生于荷兰Leiden 镇,5兄弟中排行老大。Dr. Kolff 小时候有阅读障碍,曾经和一个木匠一起去周末学校。也许因为这段经历,他动手能力特别强。1938 年, Kolff在当地医学院毕业,随后在Groningen University 内科作实习生。实习期间,一个22岁的病人,急性肾功能衰竭,缓慢地死去。这个病人使他产生了制造人工肾脏的念头。

  肾脏是身体的排泄器官,主要的结构是肾小球。肾小球就是一堆毛细血管。毛细血管壁可以说是一层半透膜。血液流经肾脏,水、小分子包括代谢废品、电解质,从管壁滤过。然后流经肾小管结合管,99%的水分电解质重吸收,其余排出体外。成年男性,一个肾脏重约125-170克。

  肾功能衰竭,病人体内的代谢废物,多余的水分、电解质不能排出,导致死亡。慢性肾衰,肾脏已经完全摧毁,无法恢复。急性肾衰,往往是一过性肾脏功能下降。引起肾衰的疾病往往可以治愈,至少可以控制。肾脏功能也往往恢复正常,或接近正常。如果能够在肾脏功能最低下的几天十几天,用机器行使肾脏功能,病人不但不至于因肾衰而死亡,而且常常恢复正常,包括正常的肾功能。

  Kolff 到图书馆搜索资料,找到一篇关于动物血液透析的文章,发表于1913年。作者John Abel是著名的药理学家, 在Johns Hopkins University 任教。

  受到启发, Kolff 开始作人工肾脏的实验。香肠肠衣是半透膜。他把香肠肠衣里灌满血液,排掉空气,加入尿素。然后浸入装满盐水的浴缸。5分钟以后,香肠里的尿素都转移到了盐水里。

  二战爆发。1940年5月10日,纳粹进攻中立的荷兰。5月15日,纳粹占领荷兰。荷兰政府、王室流亡英国。6月11日,王妃Juliana 远逃到加拿大Halifax。1943 年1月19日,在Halifax 加拿大赠送的荷兰飞地上,Juliana生下小王妃Margriet Francisca。 1945年5月8日,二战在欧洲结束。 荷兰王室返回。不久,王妃Juliana 赠送加拿大10万郁金香花球。渥太华从此年年庆祝郁金香节。

  纳粹占领初期, Kolff 在Groningen University 的导师,医学系主任Professor Daniels不愿意为纳粹服务,夫妻双双自杀。纳粹指定了一个新的主任。Kolff不愿意在这人手下干事。他离开Groningen University,来到小镇Kampen,在镇上的社区医院工作。同时继续制造人工肾脏。1942年, Kolff 发 明了第一个成功的人工肾脏。

  身居小镇,又是战争期间。Kolff的人工肾脏,就地取材,因陋就简。36 米肠衣,构成2-2.5平方米的半透膜,一圈一圈绕在床板作的滚筒上,连上五花八门的管道、接头。滚筒只有下部1/4浸入浴缸的透析液里,可以进行交换。透析液的成分是氯化钠,尿素。 还有高浓度葡萄糖以吸收血液的水分。滚筒转动,重力把血液从动脉抽入肠衣。交换后的血液,用水泵送回静脉。水泵的动力,由一个福特发动机提供。其它材料还有缝纫机、德国战斗机铝片等等。

  人工肾脏造出来以后,没有经过任何动物实验,直接用于病人。前15个病人都失败了。但是他们至少多活了几天,有的还从昏迷中短暂苏醒。

  Kolff 改善了血液抗凝,45年作了第16个病人。病人名叫Maria Schafstad, 67岁,是个纳粹分子。镇上很多人要他放弃治疗,让这女人死掉算了。透析了11小时。Maria从昏迷中醒过来,第一句话是:“ 我要和我丈夫离婚”。Maria和丈夫离了婚,又活了6年,死于其它疾病。

  随后,Dr. Nils Alwall 改进了Kolff的人工肾脏,把透析管装入密封的不锈钢罐,从而可以施加负压,吸出血液的水分。这是第一个实用的人工肾脏。1946年9月3日,Dr. Nils Alwall给他的病人作了第一个透析。

  Maria Schafstad 的治愈,是医学史上的里程碑。Kolff 凭借个人的观察、发明,没有经过动物实验,没有经过临床随机双盲实验,开创了一个治疗肾衰的全新领域。开创了医学/生物医学工程的新时代。

  也许一旦肾衰,只有等死。不对照也知道对照的结果是什么,没必要对照。

  战后几年, Kolff 没闲着。他制造了几个透析机,免费送给英国、加拿大和美国的同行;完成了在Groningen University 的实习生训练,获得内科Ph. D学位;同时继续在Kampen 行医;在University of Leiden讲课。

  荷兰水太浅。1950年,Kolff来到美国。

  到美国后,Kolff 把他的人工肾脏设计图,寄给了波士顿Peter Bent Brigham Hospital 的 George Thorn。新一代透析机开始批量生产,商品名Kolff-Brigham Kidney。透析机随之在朝鲜战场广泛使用。

  Kolff的研究发明,并不限于人工肾脏。

  1956年, Kolff在Cleveland Clinic发明了第一台心肺机,使第一台心脏手术成为可能。他的人工氧气交换膜,至今用于体外循环。

  1957年, Kolff 制造了第一个人工心脏,植入一条狗中。狗活了90分钟。

  1961年,他设计了主动脉内气囊泵(intra-aortic balloon pump)治疗急性心肌缺血。几年后,主动脉内气囊泵被广泛使用,至今是抢救重危心脏病人的重要手段。

  Kolff关于植入性人工器官的文章,被一系列的医学杂志及协会拒绝。

  有一次,Kolff 主持美国人工内脏器官协会(the American Society for Artificial Internal Organs ASAIO) 一个学术会议分会场。会前他向这个分会送去摘要,被拒绝。他把发言后的问答,由5分钟改为只问一个问题。所有人发言完毕,他说:会议提前结束,我想Dr. F 是否愿意提几点建议? Dr. F 上台,宣读Kolff 的文章,包括一套幻灯片和10分钟的问答时间。

  1967年,Kolff 离开Cleveland Clinic, 来到University of Utah,主管人工器官部门。部门由175个内科医生,外科医生,工程师,化学家,及其它专家组成。部门有若干项目。Kolff规定,项目的人工器官,以项目负责人姓氏命名。

  Kolff继续改善他的人工心脏。此后十几年中,将人工心脏植入小牛公牛中,植入后生存时间越来越长。与此同时,继续改善人工肾脏。1975年,他引入可携式人工肾脏,重量8磅, 附加一个18磅的水箱。

  1981年,Dr. Kolff向FDA申请将人工器官植入人体。

  1982年,第一台人体人工心脏手术成功。手术由他的人马完成。他发明的人工心脏,the Jarvik-7,植入病人Barney Clark体内。Jarvik是他的人工心脏项目负责人。Clark 又作了3次手术,调整设备,替换有缺陷的瓣膜。病人活了112天。在这段时间,他曾经长时间昏迷,多次出血。几次要求让他死亡。最后,Clark 死于多器官衰竭, Jarvik-7一直运行到他生命最后一刻。

  Kolff还与Dr. William Dobell合作,研究人工眼睛。

  1986年, Kolff正式退休。但是他在University of Utah 的实验室,一直工作到1997年。2005年,94岁时,才完全放弃研究工作。86年后,有什么成果不清楚。

  医学,生物医学工程,现在是诊断、治疗不可缺少的部分。Kolff的发明首先证明,机器可以代替人体器官。他的发明,开创了医学、生物医学工程时代。

  1990年, Life Magazine 把Kolff 列为20世纪100个最重要的美国人之一。

  2002年, Kolff 90岁,获Lasker 奖。评奖委员会说:Dr. Kolff 的 “肾脏血液透析的发明,使肾脏衰竭由一个致命的疾病,变为一个可以治疗的疾病,延长了几百万病人有用的生命。”

  2003年,据若干美国研究所估计,从1943年开始, Kolff 的发明使超过2千万人生命得到挽救,恢复,或生活质量极大改善。

  Kolff 至少4次被提名诺贝尔奖,最早一次是1947年。终与诺贝尔奖无缘。

  Kolff 使我想起屠呦呦。

  屠呦呦对发现青蒿素的功劳是什么?

  1. 选择了青蒿。为什么选择了青蒿?因为在其他人筛选了4万化合物草药的前提下,又筛选了2千多方药,最后从200多草药中提出380 药品。 排排坐,吃果果,终于排到青蒿。

  2. 用乙醚提取青蒿素。乙醚提取有效成分,是药物学的常规方法之一,不是屠呦呦的发明。其它方法无效,自然要试一试乙醚。

  从这些功劳,我看不出有什么过人的聪明才智,也看不出有什么理论技术的突破,看不出能够借鉴什么。

  讲知识、才能、创造力,屠呦呦与Kolff 相差岂止十万八千里。即使讲贡献,也不是一个数量级。有多少新药,其意义超过青蒿素?青霉素,Captopril, Lipitor? 有多少人,多少发明,能超越Dr. Kolff 的人工肾脏,人工心脏。

  人工肾脏、人工心脏之后,有心脏起搏器,有植入性除颤器,有Stent。青霉素之后,有链霉素、红霉素、氯霉素…..。 Captopril 之后,有Enalapril、 Ramipril、Lisinopril……。 Lipitor 之后,有 Pravastatin, Zocor, Crestor ……。

  青蒿素之后,有谁能根据青蒿素发现的理论、模式,再发现、发明一个抗疟药?

  屠呦呦获得诺贝尔奖,Dr. Kolff几次错过。

  我对诺贝尔奖委员会很失望。不过,屠呦呦好歹比莫言强。

(XYS20151109)

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