读屠呦呦的专著有感

  作者:李英
  中科院上海药物所

  2009年初,由屠呦呦编著的“青蒿及青蒿素类药物“的专著出版了。 青蒿素类抗疟药 从中国传统草药到成为国际公认的治疗疟疾的一线药物,走过了极不平凡的三十多年。 对其发明过程、实验室和临床研究资料加以总结整理,无疑对我们当年参加者或是现在的新药研究人员都具有历史和现实的意义。但事与愿违,在这本专著中许多部分歪曲历史、无视当今现实,严重误导读者,影响极坏。应当给予揭露和澄清。

  1)1967年5月23日启动的疟疾防治研究(代号523任务)通过参与者的长期艰苦的工作,取得大批成果,其中最为突出的是发明了可治愈抗药性疟疾的青蒿素类药物。从1986年批准第一个抗疟新药-青蒿素以后,陆续批准的有青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿甲醚-本芴醇复方、双氢青蒿素、双氢青蒿素-哌喹复方,青蒿素-萘酚喹复方等,其中蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿甲醚-本芴醇复方 从1997年开始陆续被列入世界卫生组织的“基本药物目录”,至今还在国内外临床大量使用,挽救了成千上万病人的生命。应该说这些较新的研究资料同样十分宝贵,值得收录。但此书除了极为详尽介绍了中国早期的青蒿素研究(实际上,只介绍了中国中医研究院中药研究所的工作),对蒿甲醚、青蒿琥酯的化学、药理、临床资料仅用5页的篇幅一带而过(对外国开发的、国内无批文的蒿乙醚反倒用2页篇幅介绍)。尤其不应该的,竟对蒿甲醚-本芴醇复方、双氢青蒿素-哌喹复方,青蒿素-萘酚喹复方只字未提。

  在前言中列表介绍中国中医研究院中药研究所(以下简称北京中药所)获得的6个新药证书。仔细考查一下,其中除了青蒿素和双氢青蒿素二个原料药之外,青蒿素栓和双氢青蒿素栓只有新药证书而没有工厂生产,实际生产的只有青蒿素片和二氢青蒿素片,而且市场份额较小。作者难道不知道我国生产了好几种青蒿素类药物,并且大量出口?为何避而不谈?这样不合情理的取舍题材明白地告诉大家这本书是为了宣扬中国中医研究院中药研究所和屠呦呦的功劳而写的,并不是为了全面介绍中国的青蒿素类药物而写的。

  2)在“前言”的第13行写道,“国内军事医学科学院研制了本芴醇和萘酚喹,也还是喹啉类化合物,同样容易产生抗药性,不宜单用。为此全国疟疾防治研究领导小组办公室把视野投向天然药物,特别是具有传统经验的中草药。在1967年组织全国七大省市攻关。。。”实际情况是: 在523办公室领导下,参与单位从1967年开始就在化学合成药和中草药二方面同时开展研究;而本芴醇和萘酚喹的新药批准时间分别在1987和1993年。怎么到这本书里,本芴醇和萘酚喹在1967年前就研究成功了?这种时空倒置的例子还有好些,下面还会提到。

  3) 此书在多个章节中反复介绍1972年青蒿素的提取经过,“青蒿素的发现”一节中, P.2的第二段“1972年11月8日从青蒿中性有效部分中提纯得到抗疟有效单体。。。命名为青蒿素”

  对此,已有不少当年的同事发出质疑,并回忆了当年提取分离青蒿素的细节。“迟到的报告”(原523 办公室主任张剑方主编)p. 18 记述:北京中药所在1972年底分离出多个单体成分,其中一个有抗疟效果的提取物定名为青蒿素II,1973年发现它对实验动物有明显得心脏毒性, 在1973年9~10月的海南临床上试验8例,因效果不好,又出现心脏毒性而中止临床观察。这样的结果和山东、云南分到的有效单体(分别命名为黄蒿素和黄花蒿素)既有效又安全的临床结果大不一样。另外,青蒿素正式命名是在1975年成都会议之后,肯定不是1972年。

  最具说服力的还是北京中药所自己的资料。1975年在河南?(北京)由五二三办公室组织召开的青蒿研究座谈会上,中药所提供的会议资料中,只有青蒿素II和它的性状,药理、临床等数据,没有青蒿素的字样。

  作者想用“时空置换,裁剪历史”的手段把青蒿素的发明攫为己有,这只能蒙骗局外人一段时间,在人证和历史档案面前终究是不能得逞的。

  4)在青蒿素 结构测定的这件事中,屠呦呦作为课题组长联系了上海有机所,北京生物物理所。于1974年派倪慕云,以后又派二个同志(屠呦呦未提及这二个人的名字)到上海有机所一起做实验。他们做了青蒿素的氢化还原反应,青蒿素与酸或硷的反应,鉴定了多种反应产物;并且见证了青蒿素中过氧基团的测定,见证了青蒿素被钠硼氢还原得到仍然保留过氧基团的还原青蒿素的实验。后在1979年的化学学报发表论文“青蒿素的结构和反应”时,论文署名按惯例将主要工作者列在前面,北京中药所成员的排名顺序是:刘静b,倪慕云,樊菊芬,屠呦呦。屠呦呦 在P.3 和P. 44提到外单位的人有六个,都是有名有姓的。为什么偏偏不提及所内成员(如刘静b、樊菊芬和其他成员)的工作和贡献? 难道你们课题组的成果都是你自已动手做出来的吗?

  5) 第一章 “双氢青蒿素概论”中写道(P.187):中国中医科学院中药研究所抗疟科研组于1972年从中药青蒿中成功的发掘出青蒿素后,即着手其化学结构研究,经化学反应、元素分析、光谱数据分析等,明确青蒿素为倍半萜内酯化合物。为确证结构中羰基的存在,1973年进一步开展青蒿素衍生物研究,青蒿素经硼氢化钠还原得到的化合物,即为屠呦呦于1973年首创的青蒿素衍生物-双氢青蒿素【参考文献1, 1973年9月20日中国中医科学院中药研究所科技档案000647】,也由此也确证青蒿素结构中羰基的存在。

  双氢青蒿素创制成功后,科研组即开展青蒿素构效关系的研究,结果发现青蒿素结构中过氧基团是抗疟的主要活性基团,过氧破坏即失去抗疟活性。而在保留过氧的条件下,内酯环的羰基还原成羟基可以增效,再在羟基上引进乙酰基,抗疟活性可进一步提高【参考文献2, 中国中医科学院中药研究所,青蒿抗疟研究专辑,1978, 3; 参考文献3,Tu Y.Y. Chemical Studies On Qinghaosu. Traditional Chinese Medicine, 1982, 2(1): 3 ~8】……这一构效关系的发现,为创制新药提供了新的思路。经1975年在河南召开的抗疟研究内部会议公开报告,即为国内1976年后开展的衍生物研究打开局面【引用文献3篇,同上】

  实际的情况又是如何呢?

  5-1) 原全国523办公室主任张剑方主编的回忆录“迟到的报告”P. 62 写到“1976年2月全国523 领导小组向上海药物所下达了进行青蒿素化学结构改造、寻找新衍生物的研究任务”。 既然北京中药所1973年已经开展青蒿素构效关系的研究,并合成了乙酰双氢青蒿素,抗疟活性可进一步提高,为什么全国523 办公室在1976年将寻找新衍生物的任务交给了别的研究所?是北京中药所隐瞒了自己的重大发明,不向领导报告吗?再有令人不解的是北京中药所既然有了这么好的苗子,为什么嘎然而止,以后不再继续合成衍生物了?

  5-2) “1975年在河南召开的抗疟研究内部会议公开报告,即为国内1976年后开展的衍生物研究打开局面”。北京中药所在 “青蒿研究工作座谈会资料”(1975年11月,北京)提供的报告共有13页,内容全面,包括青蒿品种,提取,化学,药理,临床等部分。有关青蒿素的化学工作的总结不到10行字。 现将全部抄录如下:

  青蒿素II 为白色针状结晶,MP 156-157oC (未校正),[α]D17o + 66.3 (C 1.64, CHCl3) , MW 282.1472, 元素分析% C 63.83, H 7.82, 分子式C15H22O5,分子内有内酯、过氧基团;无羟基、酮基;碱处理可得另一内酯化合物;常压下经PtO2/HOAc,Pd/CaCO3, Pd/C 氢化产物相同,不含羟基;经Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4还原,主要产物均为白色固体,IR原有C=O 基峰消失,出现OH基峰,可以乙酰化。

  值得注意的是,在1975年11月的这份报告中就是没有“双氢青蒿素或还原青蒿素”“ 硼氢化钠”“构效关系”的字样,不存在双氢青蒿素的化学结构式、各种物理常数和抗疟活性数据。这也难怪,因为青蒿素的分子结构和相对构型直到1975年底才用X-射线晶体衍射法测定。在青蒿素结构测定之前二年(1973年)就已经首创了青蒿素衍生物-双氢青蒿素,那是什么样的奇怪逻辑?

  “用Zn(BH4)2、KBH4、AlLiH4还原,主要产物均为白色固体”,大家都知道,AlLiH4是极强的还原剂,它与青蒿素反应能生产多种产物,它们与使用Zn(BH4)2、 KBH4较为温和的还原剂所产生的白色固体会是同样的化合物吗?这些白色固体是纯品还是混合物?熔点多少?哪个化合物的元素分析、红外、核磁共振谱等数据符合双氢青蒿素的化合结构? 能不能让大家见识一下书中所说的‘1973年9月20日中国中医科学院中药研究所科技档案000647’到底是一份怎样的资料,是真的1973年的记录,还是90年代的创新?

  关于参考文献3, Tu Y.Y. Chemical Studies On Qinghaosu. Traditional Chinese Medicine, 1982, 2(1): 3 ~8, 查不到这个作者名字。在1982年第2期的中医杂志(英文版)上确实连续刊登了7篇有关青蒿素的化学、衍生物合成、抗疟作用和抗疟机制、代谢与药代动力学、毒性和临床研究的论文。作者都具名为中国抗疟药青蒿素及其衍生物研究协作组(China Cooperative Research Group on Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarials),没有个人的名字。屠呦呦多次用个人的中、英文名字在不同用途中替代了协作组,这是为什么呢?

  5-3) 上海药物所在1976年接受了青蒿素结构改造的任务后,进展顺利。公开发表的文章比屠呦呦的更早。在科学通报1979, 24(14): 667~669报道合成30多个青蒿素衍生物,抗疟效果比青蒿素高出多倍,同时进行了构效关系的分析。以后在药学学报1981, 16(6): 429~439 详细报道47个衍生物的化学合成和药理筛选结果。而在屠呦呦举出的1982年公开发表的参考文献3中,只报道7个化合物(包括青蒿素)的抗疟结果,大多无效。真不知道后发表的研究结果是如何促使国内1976年后开展的衍生物研究打开局面的?

  此外,还发现这本书中的化学专业方面有多处错误,应该更正。举例如下:

  6)第四章“中药青蒿化学成分研究进展”中,身为中药化学家,屠呦呦不但没有追踪新文献,把目前已鉴定220余个化合物说成只有170多个,而且绘制的众多化合物结构式中有较多的错误,如P.45上的青蒿素结构中,7位的构型就搞反了。(因这内容太专业,恕不在此一一列出)。

  7)屠呦呦反复宣传她在1973年合成了双氢青蒿素,其实她对双氢青蒿素知之甚少,十多年后,她才知道双氢青蒿素是由一对差向异构体组成。如今,在“双氢青蒿素的制备和结构鉴定”一章P.193列出了双氢青蒿素核磁共振谱中的7个数据,其中5个数据的分析是错误的。由于连接在C12上的羟基有二个构型(α型和β型),因此C12-H有二个信号。α型的羟基是处于平伏键,氢原子则在竖键,与C11上的氢键的夹角几乎成180o ,所以有较大的偶合常数,C12-H的J值一般在8~12Hz。β型的羟基则相反,C12-H的J值一般在3~4Hz。屠呦呦却搞反了。C5-H只有一个构型,没有α型和β型之分,可见她对差向异构体的概念还没有搞清。还离奇地把C12-H的偶合常数写成36 (Hz) 。

  顺便提一句,在“青蒿素的发现”一节的倒8行“一个化学结构全新的药物诞生,毫无疑问地激活了本学科和相关学科的研究,从而导致更多的科学发现和实际应用。自1972年青蒿素从植物Artemisia annua L.提取出来以后,很快就成为世界范围内有关科研人员追逐的研究对象,至今已有近2000篇有关青蒿素的论文被发表”。 怎么和我2003年发表在“药物化学进展”上的“青蒿素类化合物的药物化学和药理研究进展”(p433)一文中的几乎完全一样!

  2009年3月

(XYS20151009)

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