《财经》专稿|青蒿素成就中国首个诺贝尔科学奖

  微众圈 / 财经发布时间:2015-10-7 14:46:16

  提要 曾一度举全国之力的青蒿素研究成就了屠呦呦,也实现了中国科学工作者的诺贝尔奖梦

  《财经》报道(记者 孙爱民)北京时间10月5日下午5点30分,诺贝尔委员会举办新闻发布会,宣布2015年诺贝尔生理学或医学奖得主。中国药学家屠呦呦,爱尔兰科学家威廉・坎贝尔、日本科学家大村智分享该奖项。

  中国中医科学院终身研究员兼首席研究员屠呦呦,最突出的贡献是带领科研组创制了具国际影响的新型抗疟药――青蒿素和双氢青蒿素。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能迅速消灭人体内疟原虫,对脑疟等恶性疟疾有很好的治疗效果。

  疟疾是世界性传染病,每年感染数亿人,并导致几百万人死亡。作为“中国神药”,青蒿素在世界各地抗击疟疾显示了奇效。屠呦呦此次获奖理由正是“有关疟疾新疗法的发现”,她将获得半数奖金。

  青蒿素何来

  作为中国诺奖科学奖的第一人,屠呦呦再次成为中国科学界,乃至全中国关注的焦点。屠呦呦上一次成为焦点,是在2011年,彼时,81岁高龄的她同样因发现青蒿素而获得拉斯克奖临床医学奖。拉斯克奖被看作诺贝尔奖的“风向标”,屠呦呦是自该奖项创立65年来,共有300多位科学家获奖,屠呦呦是第一位获此奖的中国大陆科学家。

  一位知情人士向《财经》记者透露,屠呦呦团队为申报诺贝尔奖已经努力了两年多的时间,一个月前知晓有希望问鼎。

  最终,曾一度举全国之力的青蒿素研究成就了屠呦呦。

  20世纪60年代初,全球疟疾疫情难以控制。当时正值美越交战,两军深受其害。美国政府曾公开称,1967年―1970年,在越美军因疟疾减员80万人。疟疾同样困扰越军。拥有抗疟特效药,成为决定美越两军胜负的重要因素之一。美国不惜投入,筛选出20多万种化合物,最终也未找到理想的抗疟新药。越南则求助于中国。

  1967年的中国,正值“文革”,几乎所有的科研工作都处于停顿瘫痪状态。在国家领导人的授意下,一个旨在援外备战的紧急军事项目启动,目的要集中全国科技力量,联合研发抗疟新药。由原国家科委与总后勤部牵头,卫生部、原化工部、国防科委、中国科学院参加,共同组成“疟疾防治研究领导小组”,并批准于1967年5月23日在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”。考虑到战备需要,“523”就成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。

  于是,遍布全国60多个单位的500多名科研人员以团结协作、资源共享的精神踏上了研发抗疟新药的征程。

  从中草药中寻找抗疟成分并不是新鲜主意。1941年,来自上海的药理学家张昌绍就曾尝试利用中药常山治疗南部沿海地区流行的疟疾,1946年和1948年,他分别在著名期刊《科学》和《自然》上报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。

  “523”任务组分别成立了合成药筛选、中医中药发掘、现场防治与临床验证等专业协作组。在统一规划下,在各地区“523”办公室的共同协调下,全国各地“523”项目组研究人员任务上分工合作、专业上取长补短、技术上互相交流、设备上互通有无,调查民间秘方1万多个,实验室广筛中草药5000余种和化合物4万多个。

  最初的“523”任务中,有尝试中草药和针灸抗疟功效的研究小组,却没有中医科学院的参与。直到1969年,为了“加强中草药方面的研究力量”,中医科学院应召加入。

  当时仅有大学本科学位的屠呦呦与其他几位中医研究院的研究人员一道被召集加入“523任务”。在当时的政治环境、历史条件下,高年资的科学家绝大多数“靠边站”了。科学家饶毅在题为“中药的科学研究丰碑”一文中提到,当时中药研究抗疟药的先驱、上海第一医学院药理学教授张昌绍于1967年自杀,更多的科学工作者被“靠边站”。

  “523”任务组耗时3个月,从两千多个方药中筛出640个,又锁定到一百多个样本。青蒿是当时的191号样本,虽然曾经有过68%的抑菌率,复筛结果却一直不好。因此,在相当长的一段时间里,青蒿并没有引起大家的重视。

  屠呦呦首先从整理历代医籍开始,并四处走访老中医,编辑了以640方中药为主的《抗疟单验方集》,继而组织鼠疟筛选抗疟药物。通过整理古籍,屠呦呦发现在中国历史上青蒿被用于治疗疟疾,并且成效显著。在实验室里提取青蒿中的抑制疟疾成分成为屠呦呦及其团队的主要思路。

  屠呦呦和她的同事们当年并没有研发条件,只能买来7个大缸,在几间平房里用土法做提炼。

  多次提取不成功。

  屠呦呦认为,也许是温度在从中作梗,很有可能在高温的情况下,青蒿的有效成分就被破坏掉了。屠呦呦决定:用沸点只有 35℃的乙醚来提取青蒿。这抓住了问题的关键――温度正是青蒿素提取的关键。

  1971年10月4日,经历了190多次的失败之后,屠呦呦终于从中药正品青蒿的菊科植物的成株叶子的中性提取部分获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。用乙醚提取这一步,至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。

  1972年3月,屠呦呦在南京“523任务”的会议上报告这一结果,引起与会者的注意。其后,屠呦呦研究小组的工作集中于青蒿,并于1974年2月份在中医研究院召开的青蒿座谈会上提到了青蒿素II的分子式。从明确青蒿乙醚中性提取物的抗疟效果到获得青蒿素,从而确定了抗疟分子。

  1977年3月,首次以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文《一种新型的倍半萜内酯――青蒿素》发表于《科学通报》,引起了世界各国的密切关注和高度重视。

  1981年10月,在北京国际青蒿素会议上,屠呦呦以首席发言人的身份作“青蒿素的化学研究”报告,引起国内外代表的极大兴趣。

  至今,青蒿素类药物可口服、可通过肌肉注射或静脉注射,甚至可制成栓剂,使用简单便捷。不过,为了防范疟原虫对青蒿素产生抗药性,目前普遍采用青蒿素与其他药物联合使用的复方疗法。

  2004年5月,世界卫生组织(WHO)正式将青蒿素复方药物列为治疗疟疾的首选药物,英国权威医学刊物《柳叶刀》数据显示,青蒿素复方药物对恶性疟疾的治愈率达到97%,据此,WHO当年就要求在疟疾高发的非洲地区采购和分发100万剂青蒿素复方药物,同时不再采购无效药。

  据WHO统计,截至2009年年底,已有11个非洲国家的青蒿素类药物覆盖率达到100%,另有5个非洲国家覆盖率为50%至100%。而在2005年,仅有5个非洲国家的青蒿素类药物覆盖率为50%至100%。

  谁的功劳

  在最终研究成果产出前,屠呦呦团队分析青蒿素分子、解析其结构方面与其他研究组有过不少合作,这些研究小组发现青蒿素是一种新型的倍半萜内酯。

  饶毅曾在文中提到,屠呦呦的工作有前人的基础,她的研究小组其他成员有重要贡献,也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。“中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时,云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。”

  《财经》记者联系到屠呦呦所在的中国中医科学院的同事,这位不愿具名的科研人员表示不愿就屠呦呦获得诺贝尔奖发表评论,同时表示屠呦呦在中国中医科学院是一个比较有争议的科学家。

  从事科研工作40多年来,屠呦呦以其中西医药结合的知识,从事中药和中西药结合研究。分别获“国家发明奖”和“全国十大科技成就奖”。相关研发成果已获6个《新药证书》,1个临床批件和2个中国发明专利。

  然而,在医学科学界,对屠呦呦以及青蒿素的发现归属问题一直争议不断,不少科研工作者在科学网上竞相发博文议论。

  屠呦呦在拉斯克奖颁奖典礼发言时说,“青蒿素的成绩属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。这也是标志着中医药走向世界的一项荣誉。”

  有业内人士随后指出,“她从来没有承认过别人的工作,现在的致谢被认为是缺乏诚意的。”

  饶毅在博文中也指出,屠呦呦在后来的出版物引用文献时,将他人的名字省略、自己的名字前移,为“523”其他参与者所诟病。

  “523”项目的参与者、广州中医药大学教授李国桥曾表示,“只要拿出原始记录便可真相大白,如果她有那个原始记录,在某年某月,这个时间对的上号,弄到了原始记录,那我们还应该承认那个就是青蒿素,现在问题是你不给原始记录,问题在这里。”

  2009年,屠呦呦编写的《青蒿及青蒿素类药物》一出版,就因为引文署名的细节而招致批评:未能充分肯定其他研究小组和研究成员的作用。反对者认为,屠呦呦夸大了自己在“523”项目中的作用。

  拉斯克奖之后,《科学》杂志的网络报道写到,“拉斯克奖重新点燃了一个争议:是否应该把研发出强有力的抗疟药物――这个“文化大革命”期间政府的一个大规模项目的成果――归功于一个人。”

  饶毅认为,屠呦呦及其小组成员,以及参与“523项目”的科学工作者都不是天才,也不是杨振宁、李政道式的有非凡才能的人。

  事实上,屠呦呦的教育背景和才华并不非常突出于她那一代,只有大学本科学历的屠呦呦当时职称还是“实习研究员”(低于助理研究员),直到1979年才升为副研究员。

  从青蒿素成果为问世至今40多年,屠呦呦仍然无缘两院院士,支持者每每都质疑院士的遴选制度,但青蒿素成果的归属问题无疑是屠呦呦数度无缘院士的拦路虎之一。

  香港大学生物化学教授金冬雁认为,屠呦呦够格当选院士,她的落选说明中国的院士选举确实荒腔走板。并发表博文称,屠呦呦落选院士原因在于,“屠在发现青蒿素过程中的关键性贡献有一定争议,由屠一人将此发现整碗端去确有不妥,而更要命的是屠本人自我介绍也确是言过其实”,“屠无论在北京或各地同行中特别是当年从事青蒿素研究的同事中声誉不高,得不到有力的支持”。

  在“523”任务下,屠呦呦与协作组内其他同事之间不是师生、指导或从属关系,而是互相比较独立和平等的协作关系。金冬雁分析称,当时没有课题负责人制((Principle Investigato,PI),屠作为政治指定的协作组长的义务和责任与今天国内外所认知的真正PI或研究组长是有些分别的。屠能不能代表协作组,应该问当时的组员。
  尽管如此,金冬雁仍认为屠呦呦对发现青蒿素还是有原创性重大贡献的,但提出乙醇提取的原始思路、独立分离到活性单体及测定结构的同事功劳也不在其下。

  同样地,饶毅也认为,“虽然有很多争论,但无异议的是屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键。”

  屠呦呦本人如何看待青蒿素发现的争议?

  面对此问题,屠呦呦仅称,你看看我的那本书《青蒿及青蒿素类药物》好吗,“你要知道青蒿素的事乱了,大家都要说是自己弄得,实际上这可能吗?科学就应该讲究实事求是的,所以我就不想再谈这些问题了。你要是信任的,就相信我的那本书,那里面已经说得很清楚了,我这本书实事求是,就是根据事实写的”。

  正如接触过屠呦呦的媒体人对其第一印象的描述,孤傲、执着也是部分同行对屠呦呦的印象关键词。

  以至于饶毅在自己的博客中写道,“我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难。”

  今年85岁的屠呦呦,依然担当中医科学院院青蒿素研究开发中心主任,还承担着“青蒿及青蒿素系列化研究”课题。

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(XYS20151009)

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