那些与癌症有关的基因

  ・方舟子・

  美国影星安吉丽娜・朱莉在两年前切除了双侧乳房后,最近又切除了双侧卵巢、输卵管,原因是她被查到携带着BRCA1基因突变。携带BRCA1基因突变的妇女有比较高的患乳腺癌和卵巢癌的风险。根据朱莉携带的BRCA1基因突变的版本,以及她的家庭病史(其母亲死于卵巢癌,其姨妈死于乳腺癌)推算,她患乳腺癌的风险为87%,患卵巢癌的风险为50%。为了避免重蹈其母亲、姨妈的命运,朱莉做出来切除癌症风险器官的决定(文献1)。

  自从1971年11月尼克松总统签署《国家癌症法案》(National CancerAct),发动“癌症战争”以来,四十多年过去了,这场旨在让癌症不再成为死亡的主要因素的战争还远远没有结束。但是这场战争极大地加深了我们对癌症的了解,其最重大的成就在于让我们认识到,癌症其实是一种基因突变导致的疾病,那些与细胞增殖、分化、死亡有关的基因如果发生了突变,就可能引起癌变,也就是细胞生长出现异常并能扩散到身体其他部位。有很多基因都与癌症有关,BRCA1只是其中之一。

  最早发现的与癌症有关的基因,是在某些病毒中发现的癌基因,它们感染细胞后能让细胞发生癌变。一开始,人们以为癌基因是病毒的基因,后来发现,所谓的癌基因其实是病毒从细胞那里获得的,是细胞中某些正常基因的突变版本,这些能突变成癌基因的正常基因因此被称为原癌基因。原癌基因生产的蛋白质属于生长因子、转录因子或激酶等,能刺激细胞的增殖、分化。它们的功能就像是一辆汽车的油门。我们在开车时,并非一直猛踩油门,有时要松开油门。原癌蛋白也是如此,并非始终处于活跃状态。但是如果原癌基因发生了突变(包括染色体畸变),那么就有可能产生始终处于活跃状态的癌蛋白,或者产生活性过强的癌蛋白,这样细胞的生长就有可能失去控制。这就好比汽车油门踏板被卡住了,油门一直处于猛踩的状态。

  在油门失控后,还有可能通过踩刹车来控制车辆的行驶。在细胞中,也有类似的控制细胞生长、避免它们失控发生癌变的基因,叫做肿瘤抑制基因,它们相当于细胞中的刹车。如果肿瘤抑制基因发生了突变,产生的蛋白质失去了功能,不能再控制细胞生长,这就像刹车失灵,也会让细胞生长出现异常而发生癌变。肿瘤抑制基因有一类与细胞周期和细胞凋亡有关,它们让细胞按部就班地完成周期,必要的时候让细胞死亡。如果它们失灵,细胞的分化、死亡都会失去控制,变成不死的细胞,也就是癌细胞。它们是细胞中的制衡机制,就像看门人监控着细胞这座大厦的安全,因此被叫做看门人基因。还有一类基因,它们控制着细胞之外的微环境,例如影响细胞与细胞之间或细胞与间质之间的联系,如果发生了突变,功能丧失,也会引起细胞生长异常。它们就像是在设计细胞大厦周围的景观,因此被称为景观师基因。

  并不是所有的肿瘤抑制基因都直接影响到细胞的生长。有的只是间接地影响到细胞的生长。例如那些与修复DNA损伤有关的基因。DNA会因为接触到核辐射、紫外线、诱变剂等而出现损伤,有一些蛋白质会修复这些损伤,它们就像一座大厦的看管人,查看、修补大厦日常运行中出现的问题,因此它们的基因被叫做看管人基因。如果看管人基因发生突变,其生产的蛋白质功能失灵,不能再修复DNA损伤,各种基因就都容易发生突变,而如果突变发生在原癌基因、看门人基因或景观师基因,就会导致细胞癌变。所以看管人基因突变虽然并不直接导致癌变,但是提高了癌变的风险。BRCA1就是一个看管人基因。

  这样,我们知道了有些基因(原癌基因)有刺激细胞生长的功能,如果它们发生突变变得过分活跃,就会让细胞生长失去控制。我们也知道了有些基因(看门人基因、景观师基因)有控制细胞生长的功能,如果它们发生突变失去了作用,也会让细胞生长失去控制。这一正一反确保细胞生长处于平衡之中,癌变就是这种平衡被打破的结果。我们还知道了有些基因(看管人基因)有修复DNA损伤的功能,如果它们发生突变失去了作用,就会增加基因的突变率,从而也增加癌变的风险。所有这些基因,都是与癌症有关的基因。

  我们知道了哪些基因突变能够增加癌症的风险,就可以据此诊断、预防癌症。例如,检测到携带着BRCA基因突变的妇女,可以选择在比一般人年轻时(25~35岁)就开始定期筛查乳腺癌,服用他莫昔芬之类的预防乳腺癌的药物,或像朱莉那样到一定年龄后切除风险器官、组织,把风险降到最低:朱莉在切除乳房、卵巢、输卵管之后,患乳腺癌、卵巢癌的风险降到了不到5%(之所以不是零,是因为手术无法清除所有的风险组织)。我们也可以针对这些基因及其产物设计抗癌药物、基因疗法,这要困难得多,但只有做到了这一点,才有望征服癌症,赢得癌症战争。

文献:

1.Angelina Jolie Pitt: Diary of a Surgery. New York Times, March 24,2015

2015.4.10.

(XYS20150520)

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